定期對恒溫恒濕試驗箱內的條件進行分布（bù）試驗，如對溫度和（hé）濕（shī）度等進行驗（yàn）證是必須的，這對於符合（hé）FDA （美國食品藥品監督管理局）的監（jiān）管（guǎn）要求非常關鍵。本應用指南提供了（le）-些方法，有助於驗證項目符合（現行藥品生產質（zhì）量管理規範》（cGMP）的要求，本應用指南中所說的探頭、傳感器、數據記錄（lù）儀是可互換的，大多數建議的基（jī）礎是使用數據記錄（lù）議作為傳（chuán）感設備。

    第1步——編寫驗（yàn）證計劃

    首先，書麵定（dìng）義驗證目標，創建--個所用方法的概要，並列出任（rèn）何預計的障礙。在大多數情況下，這3項構成了驗證（zhèng）方案的主要內容，下麵幾個注意點好以書麵形式（shì）編入驗證計劃。
    必須符合的法規與要求
    首先審核設施質量指南中所列內容（如：CFR210、211等），並查找近的修改或更新。盡管許多監管機構要求提供受控空間的溫（wēn）度分布試（shì）驗結果，但並沒有規定任何具體方法，因此需要我們（men）編製文件以說明合理的分布試驗流程。
    要求監測的數據（jù）點
    數據點的數量（liàng）受多種因（yīn）素影響而不同，這些因素包括環境、溫度/相對濕度範圍和具體應（yīng）用（yòng）。小型恒溫恒（héng）濕試驗箱的分布試驗所需的典型數量包括：
    九（9） ：在大多數情（qíng）況下，這是恒溫（wēn）恒濕試驗箱內采樣點數量的限（xiàn）度（除了非（fēi）常小的試驗台應（yīng）用）。具體包括兩層，每層4台記錄儀放置於（yú）每個角，中央1台。
    或者，十五（15） ：三層，4台記（jì）錄儀放置於每個角，三層中央各1台。
    或者，每層擱板上4台或5台記錄儀。
    每台數（shù）據（jù）記錄（lù）儀（yí）擺放的（de）位置
    建議放置記錄儀時（shí）以網格狀均勻分布，同（tóng）時監測（cè） 恒溫恒濕試驗箱內因熱損耗和/或空氣流動而導致（zhì）的差位置也是很重要的。監測恒溫恒濕試驗箱各個角落和任何開口（kǒu）/通道附近將覆（fù）蓋大部（bù）分的差位置，但是，在恒溫恒（héng）濕試驗箱內（nèi）架設擱（gē）板可能要求確認額外的差位置。將傳感器放（fàng）置在溫控裝（zhuāng）置的控製（zhì）傳感器，或恒溫恒濕試驗箱內任何報警傳感器的位置或附近（jìn）。
    恒溫恒（héng）濕試驗箱負荷
    分（fèn）布試（shì）驗是（shì）在空箱（xiāng）時進行（為了運行確認-0Q），還是在恒溫（wēn）恒濕試驗箱裝（zhuāng）滿產品（pǐn）時進行（為了性能（néng）確認-PQ）？對於大多（duō）數（shù）製藥或生物技術（shù）應用來講，兩項（xiàng）測試都很（hěn）重要。要（yào）考慮到運行（háng）確（què）認和性能確認對（duì）過（guò）程的（de）影響。並且，有些監管機構要求在驗證過程中使用和小（xiǎo）負荷。空箱可（kě）以被認為是小負荷，也通常是箱（xiāng）內溫度波動壞的情況。
    跟蹤恒溫恒濕試驗箱內空氣溫度
    跟蹤恒溫恒濕試驗箱內產品的溫度，如（rú）溶液（yè）瓶中的溫度，有時被認為（wéi）更重要，原因（yīn）是它使數據不容易受到門（mén）定期打開和關閉等輕微幹擾（rǎo）的影響。
    測（cè）量（liàng）的參數
    如果（guǒ）計劃存儲對濕（shī）度敏感的產品（pǐn），那麽恒溫恒濕試驗箱除了溫度還要做相對濕度的分（fèn）布試驗。
    提取讀數的頻率
    典型的采樣頻率是（shì）每（měi）分鍾（zhōng）1次，或者5分鍾1次。但是，如同驗證的大（dà）多數其他方麵，要準備論證采樣（yàng）頻率，並把（bǎ）合理說明包括在計劃和/或方案中。
    分布試驗的時間
    試驗時間各（gè）不相同，可能須（xū）提供理由。典型的試驗時（shí）間長度為24、48或72h，也偶爾有設施的（de）分布試驗時（shí）間需要1周、1個月甚至更長。對於實驗室規模的恒溫恒濕試驗箱和步入式恒溫恒（héng）濕試驗箱，24 72h就足夠了。但是（shì），對於內部溫度受外部溫度影響（xiǎng）的（de）較大規模項目（如溫控倉庫），可能需要較長的試（shì）驗時間。較大型的恒溫恒濕試驗箱可能還需要在夏季（jì）和冬季進行試驗，根據設施所（suǒ）在地的季節溫度變化情況而定。
    持續時間
    提前製定測試時間表可使驗證（zhèng）技術人員放置好所有數據記錄儀，從而能夠同時開始和停止數據采集。
    重複測（cè）試的時間
    盡管有些行業隻需要進（jìn）行初步確認，但有些就要求定期重複進行溫度分布試驗。再一次（cì）對任何適（shì）用的規（guī）範進行審核，並確（què）保在驗證（zhèng）計劃/方案（àn）中記錄下預（yù）定的測試頻率。-般來講，盡管初步確認包括空載式驗箱和滿負荷恒溫恒濕試驗箱的（de）分（fèn）布試驗，但隨後的（de）重複確認（rèn）僅要求滿負荷恒溫恒濕試驗箱（xiāng）的分布試驗。
    其他類型的測試
    大多數情況下，監管機構隻需要驗證空載恒溫恒濕試（shì）驗箱和滿負荷（hé）恒溫恒濕試（shì）驗箱。但是，其它類型的測（cè）試可能會提供有價值的信息。可能對企（qǐ）業有用的兩種常見測試為：
    溫度恢複試驗：此（cǐ）項（xiàng）試驗使用與分布試驗時同樣位置的相同探頭數量，測量時間間隔為15~ 30s。在恒溫恒濕試驗箱溫度保持穩定和數據記錄儀記錄（lù）數據時，恒溫恒濕試驗箱門打開，打開時間通常是恒溫恒濕試驗箱的正常運行時間（可從實驗室規模恒溫恒濕試驗箱的1min，到集貨區/收貨區使用的大型步入式恒溫恒濕試驗箱的5min），然後（hòu）關閉。數據采集持續到恒溫恒濕試（shì）驗（yàn）箱恢複到指定的工作範圍時為止（zhǐ）。這一測試表明，在恒溫（wēn）恒濕試（shì）驗箱正常運行（háng）期間，產品溫度沒有受到不良影響（xiǎng）。
    絕緣導熱係數/溫度變化試驗：此項試驗也采用與分布試驗相同的設（shè）置和測量（liàng）時間間隔。在恒溫恒（héng）濕試驗箱溫度保持穩定和數據記錄儀記錄數據（jù）時，切斷恒溫恒濕試驗箱溫控裝置的電源。數據采集時間通常持續12h。此項試驗提供在停電（diàn）情況下恒溫恒濕試驗箱保持（chí）在指定工作範（fàn）圍內（nèi）時間長短的信息。此項試驗（yàn）獲得（dé）的數據可（kě）有助於確定停電後產品是否受到不利影響（xiǎng），以及製定停電情（qíng）況下將產品轉移（yí）到（dào）其他恒溫恒（héng）濕試驗箱/設施的作業流程。
    以上問題（tí）許多都可以在過去的作（zuò）業（yè）實（shí）踐、方案或標（biāo）準作業程序（SOP） 中找到答案。

    第2步——檢查設備與文檔

    在實施《藥品（pǐn）生產質量管理規範》（GMP） 的情況下，必（bì）須確（què）保（bǎo）被用於執行恒溫恒濕試驗箱確認的設備不僅適合作業，還必須處（chù）於良好工作狀態。這裏涉及到兩個因素（sù）：
    用於這一應用的記錄儀是否已被驗證?好（hǎo）是設備（bèi）製造商提供專門用途的IQ/0Q驗證協議。
    傳感器目前是否在校準期內?檢查校準證書（也（yě）是由製造商提（tí）供）。驗證軟件還應顯示校準日（rì）期信息，這些信息通常（cháng）存（cún）儲在每台設備的內存（cún）中。如果使用熱（rè）電偶（ǒu），前校準和後校準都必須進行。對於校準是溯源至NIST （美國國家標準技（jì）術研究院）的數據記錄儀，無需進行前後校準。

    第3步——確認設備運行狀態

    使用設備前檢查有無（wú）損壞。設施的標準操作程序應含有這（zhè）一檢查。如果沒有（yǒu），有幾種方式可確保正常操作。例如，如（rú）果數據記錄儀存（cún）放在一（yī）起並準（zhǔn）備 “打包”（連續“滑動窗”方式讀取讀數（shù）），隻需將數據記錄儀收集的信息轉移到PC機上（shàng），然後與不同（tóng）數據記錄器的讀數比較。如果記錄（lù）器沒（méi）有（yǒu）存放在-起，還（hái）有-種方法可以確認它們的功能，即將（jiāng）記錄儀並排（pái）短時間放在-起來比較（jiào）讀數。為了降低使用任何未經校準的設備的風險，可采用幾種方式來檢查校準情況。
    測量讀數與正常值相差（chà）很大是出現問題的明顯跡象。如果環境保持穩定，查看是否有化學汙（wū）染影響了傳感器的（de）測量結果。或者，如果記錄儀中斷，斷路等物理損壞可能就是原因。對於讀數偏離原（yuán）因不太明顯的情況，無需將記錄儀送到校準實驗室就可（kě）以進行快速的精確性（xìng）檢查，即隻需將記錄儀與其他經過校準的（可溯（sù）源至NIST）數據記錄儀（yí），或者溯源至NIST的（de）儀器進行比對（duì）。後，將任何可疑的
    記錄儀與認可的（de）參考（kǎo）標（biāo）準（如冰浴或飽和鹽溶液環境）進行比（bǐ）較，這是另外一種“健（jiàn）全檢查”。

    第4步——設置數據記錄儀

    在驗證軟件中（zhōng）設置測（cè）試開始和停止時間、采樣時間間隔和記錄儀描述。
    延遲開始時間，確保有充分的時間進行設置和放置所有的數據記錄（lù）儀，並且在數據采集開始前使恒溫恒濕試（shì）驗箱保持（chí）穩定。
    為所有數據（jù）記錄儀配置相同的開（kāi）始和停止時（shí）間。開始/停止時間同步化將（jiāng）可以避免采集到（dào）無關數據。
    設定一個適合應用的采樣時（shí）間間隔，一個典型的“安全”采（cǎi）樣時間間隔可能是每分（fèn）鍾（zhōng）1次（cì）。
    為每台數（shù）據記錄儀設（shè）置有一定含義的描述。例如，每台數據記錄儀可以有一個ID編號，來描述其在恒溫恒濕試驗箱中的位置。

    第5步一一放置（zhì）數據記錄儀

    按照驗證（zhèng）方案、圖表或網格（gé）狀將傳感器放置在恒溫恒濕試驗箱中（zhōng）。可以對恒溫恒濕試驗箱內部進行拍照，顯示（shì）出記錄儀和產品的位置。如果使用的是探頭式傳感器（而不是內置傳感器的記錄儀），-定要確保（bǎo）它（tā）們在恒溫恒濕試驗箱內與任何表麵沒有接觸。此外（wài），還（hái）要在恒（héng）溫恒濕試驗箱之外放置一台數據記錄儀，以監測室外溫度（dù），或是室外溫度和相對濕度同（tóng）時監測，否則可能（néng）會造成結果無效，因為（wéi）外（wài）部溫度有時會顯（xiǎn）著影響內部性能。外麵的數據記錄儀需要遠離容易受溫度影響的區域，如外牆、發（fā）熱設備、靠近窗戶或（huò）高流（liú）量的區域。

    第6步一一定期檢查進度

    好定期檢查試驗結果，確保分布試驗按預定計劃進行。例如，典型的驗證方案可能需要（yào）驗證技術人員，確定恒溫恒濕試驗箱內溫度何時穩定，或是在試驗過程中檢驗運
    行情況。使用“扁平電纜（flatcable）”可在不影響恒溫恒濕試驗箱的（de）情況下定期檢查一台記錄儀的數據。

    第7步一一檢索和存儲數據

    完成試驗後，將數據從每台數據記錄儀上傳輸到PC機上。定製文件名格式，方便查找文件，並與部署（shǔ）關聯起來。建議將軟件設置成自動在文件名中包括以下（xià）信息：數據記錄儀的序（xù）列號、數據下載的時間和日期、數據記錄儀的用戶描述。大多數驗證軟件都能提供防篡改的安全文（wén）件，以符合21 CFR （美（měi）國聯邦法規）第11部（bù）分中FDA 對電子記錄的要（yào）求。每個文件（jiàn）必須是唯-標識（shí），使用戶能夠將每份打（dǎ）印輸出的文件與數據記錄儀中的（de）原始文件對（duì）應。

    第8步——報告結果

    可以采用幾種（zhǒng）不同方式報告（gào）分布試驗的結（jié）果：將（jiāng）所（suǒ）有數據記錄（lù）儀的文件可以繪（huì）製（zhì）在一張圖表上，以顯示出恒溫恒濕試（shì）驗箱不同部位的差別;或將所有讀數和（hé）相（xiàng）關時（shí）間及日期的“原始數據”打印出來，以支（zhī）持以上圖表;還可將（jiāng）數據導入Excel，便於以後的報告。
    在報告中一定要明確（què）數據記錄儀在（zài）每個位（wèi）置記（jì）錄下的、和平均溫度。在某些情況下，將每個位置的平（píng）均動態溫度包括進（jìn）來也很有價值，這個信息在確定恒溫恒濕試驗箱（xiāng）中任何熱（rè）點或冷點時很有幫助，因為這些地方應該放置連續監測和（hé）報警傳感器。